TÁC DỤNG TRÊN BỆNH MẠCH VÀNH CỦA ỨC CHẾ MEN CHUYỂN VÀ CHẸN THỤ THỂ ANGIOTENSIN II Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP CÓ ĐIỂM GÌ KHÁC NHAU?

Tác dụng trên bệnh mạch vành của ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotens II ở bệnh nhân tăng huyết áp có điểm gì khác nhau?

Phạm Quang Tuấn1,Huỳnh Hữu Năm1, Nguyễn Tá Đông1, Huỳnh Văn Minh2

1. SINH LÝ BỆNH VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Hệ renin - angiotensin đã được xem là hệ thống nội tiết toàn thân, và ngày nay nó còn biết đến một cách rõ ràng là nó cũng là hệ thống cận tiết (paracrine), tự tiết (autocrine), tác dụng tại chỗ ở nhiều mô gọi là hệ renin–angiotensin mô. Hệ renin–angiotensin mô này phóng thích angiotensin II tại chỗ. Bên cạnh tồn tại hai hệ renin–angiotensin tuần hoàn và mô, cũng có men chuyển (ACE) tuần hoàn và mô. ACE là một metalloprotease tìm thấy chủyếu trong mô. Hầu hết ACE trong cơ thể gắn với màng và thể hiện tác dụng tại chỗ thôngqua những tế bào biểu bì và tế bào nội mạc mạch máu, đây là ACE mô. Một thể khác của ACE, có thể hòa tan và hơi khác chút ít so với ACE mô là ACE huyết tương, nó tuần hoàn trong huyếttương và những dịch khác của cơ thể [8]. Men chuyển này ngoài tác dụng chuyển angiotensinI thành angiotensinII thì nó còn làm bấthoạt bradykinin, một chất gây giãn mạch và hạ huyết áp.

Hệ thống RAA có vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp (HA), chức năng tim mạch và thận. Rối loạn chức năng của hệ RAA đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của THA, bệnh động mạch vành (CAD) và suy tim mãn tính. Một sự quan tâm đặc biệt là peptide vận mạch angiotensin II, một chấtco mạch mạnh và kích thích tăng trưởng để điều chỉnh sự cânbằng giữa tình trạng co mạch và giữ muối do angiotensin II và tình trạng giãn mạch và bài tiết natri niệu của bradykinin. Enzyme này tăng biểu hiện thấy trong gần như tất cả các hình thức tổn thương tim và có một ảnh hưởng lớn đến sự pháttriển của tăng huyết áp. Vì vậy, phong tỏa hệ RAA do đó đã trở nên được chấp nhận rộng rãi như một mục tiêu điều trị trong bệnh tim mạch [1].

Angiotensin II tác dụng qua 4 thụ thể là AT1, AT2, AT3, AT4. Thụ thể AT1 được ức chếchọn lọc bởi losartan và nhạy cảm với dithiothreitol, trong khi đó thụ thể AT2 được ức chế bởi PD 123177 và liên quan với những hợp chất mà không nhạy cảm với dithiothreitol. Ở động vật gặm nhấm, thụ thể AT1 được chia thành AT1a và AT1b. Ở động vật lưỡng cư và ở tế bào u nguyên bào thần kinh, thụ thể angiotensin được ức chế bởi losartanhoặc PD 123177,

được đặt tên là AT3. Cả hai AT1 và AT2 thành 1 nhóm [15].

1 Khoa Nội Tim Mạch Bệnh Viện TW-Huế

2 Trường Đại học Y Dược Huế

Bảng 1. Thụ thể angiotensin II, tác dụng và vị trí [15]

Thụ thể	Tác dụng	Vị trí
AT1	Co  mạch, tăng giữ  muối, ức  chế tiết  renin, tăng  tiết endothelin, tăng vasopressin, hoạt hóa hệ giao cảm, kích thích phì đại tế bào cơ, kích thích xơ hóa tim và mạch máu, gia tăng sức co bóp cơ tim, tạo ra rối loạn nhịp, kích thích PAI-1, kích thích hình thành superanoxide	Mạch máu, não, tim thận, tuyến thượng thận và thần kinh.
AT2	Chống tăng sinh/ức chế tăng trưởng tế bào, biệt hóa tế bào, sửa chữa mô, chết theo chương trình, giãn mạch (qua trung gian NO?), phát triển đường niệu và thận, kiểm  soát  áp  lực/Natri  niệu,  kích  thích  tạo prostaglandin và bradykinin ở thận, kích thích tạo NO.	Tuyến thượng thận, tim, não, thành tử cung, bào thai và mô tổn thương.
AT3	Chưa biết	Tế bào u nguyên bào thần kinh ở động vật lưỡng cư.
AT4	Giãn mạch thận, kích thích PAI-1	Não, tim, mạch máu, phổi, tuyến tiền liệt, tuyến thượng thận và thận.

Khi dùng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II týp 1, sẽ có cơ chế điều hòa ngược và làm gia tăng lượng angiotensin II lên gấp vài lần, từ đó làm gia tăng tác dụng của angiotensin II lên thụ thểAT2. Những tác dụng của thụ thể AT2 đa số có lợi. Tuy nhiên, những số liệu gần đây cho thấykích thích thụ thể AT2 mang lại ít hiệu quả hơnnhững gì chúng ta biết trước đây trong một số trường hợp như có sự thúc đẩy tăng trưởng, xơ hóa hay phì đại cũng như nó là yếu tố tiền viêm và tiền xơ vữa. Ở những con chuột biến đổi gen, tăng biểu hiện AT2 quá mức gây ra rối loạn chức năng co bóp của tế bào cơ của tâm thất phụ thuộc vào Ca2+ và pH cũng như mất đáp ứng co bóp với angiotensin II. Những con chuột thiếu AT2 được bảo vệ chốnglại phì đại cơ tim, trong khi đó sự biểu hiện quá mức AT2 trong tế bào cơ tim của con người có liên quan với tăng tỷ lệ phì đại cơ tim. Ngoài ra, vai trò quan trọng của thụ thể AT2 trong bệnh cơ tim giãn và bệnh cơ tim phì đại đã được chứng minh. Gần đây hơn, Benndorf và cs đã chứng minh rõ ràng rằng cácthụ thể AT2 ức chế sự sinh mạch liên quan đến các yếu tố tăngtrưởng nội mô mạch máu của nội mạc. Kích thích AT2 có thể ức chế thêm quá trình hình thành vi mạch (neovascularization) do thiếu oxy gây ra, đây là một phản ứng thích nghi quan trọng trong bệnh tim tim thiếu máu cục bộ mạn tính. Trong thận, AT2 kích thích viêm bằng cách tăng điều hòa RANTES cầu thận. Bằng chứng gần đây ở tế bào cơ người cho thấy angiotensin II có thể thúc đẩy sự nứt vỡ mãng xơ vữa bằng cách làm gia tăng metalloproteinase -1 trong hình thức phụ thuộc AT2 và bằng cách ngăn chặn sự tăng trưởng của tế bào cơ trơnmạch máu với giảm lắng đọng collagenvà chết theo chương trình của tế bào trong mảng xơ vữa nguy cơ [13].

Gần đây người ta còn nghiên cứu thấy có mối liên quan giữa hệ RAA và hệ tiêu sợi huyết. Hệ tiêu sợi huyết (hay còn gọi là hệ thống hoạt hóa plasminogen) là một hệ có tác dụng phân hủy fibrin khi có hình thành cục huyết khối trong lòng mạch, đây là một tác dụng có lợi của cơ thể. Khi hệ thống tiêu sợi huyết được kích hoạt, plasminogen (dạng bất hoạt) chuyển thành plasmin

(dạng hoạt động) dưới tác dụng của hai yếu tố là yếu tố hoạt hóa plasminogen mô (t-PA) và yếu tố hoạt hóa plasminogen máu (u-PA). Quá trình hoạt hóa này được xúc tác bởi fibrin, nó gắn với phântử hoạt hóa và plasminogen. Những phân tử protein phân hủy từ fibrincũng gắn vào t-PA, điều này gợi ý rằng hệ tiêu sơi huyết được kích hoạt thêm bởi cơ chế điều hòa ngược dương tính. Tuynhiên, một khi một khi fibrin đã được liên kết chéo, vị trí gắn cho t-PA được che kín thì protein này không bị phân hủy. Có một enzyme là PAI -1 (plasminogen activator inhibitor -1) có tác dụng ức chế tác dụng hoạt hóa của t-PA và u-PA lên plasmingen, từ đó ức chế hệ tiêu sợi huyết. Năm 1993, tác giả Paul M. Ridker và cs đã nghiên cứu trên 4 người có huyết áp bình thường và 6 người tăng huyết áp bằng cách chuyền angiotensin II vào các đối tượng này. Kết quả cho thấy angiotensin II kích thích gia tăng PAI -1 [18]. Một kết quả tương tự cũng được thấy ở nghiên cứu của tác giả Douglas E. Vaughan và cs năm 1995 [9] và tác giả Brown NJ và cs năm

2007 [4]. Mặt khác, bradykininlàm tăng được t-PA. Điều này được chứng mình qua nghiên cứu củatác giả Brown NJ và cs năm 1997. Tác giả này đã nghiên cứu trên 17 bệnh nhân tăng huyết ápbằng cách chuyền bradykinin vào các đối tượng này và địnhlượng nồng t-PA. Kết quả cho thấy bradykininlàm tăng nồng độ t-PA [4]. Tóm lại, angiotensin II làm tăng PAI -1 (một chất ức chế hệ tiêu sợi huyết) và bradykinin làm tăng t-PA (một chất kích thích hệ tiêu sợi huyết). Từ đó chúng ta có thể thấy rằng thuốc ức chế men chuyển sẽ làm gia tăng quá trình tiêu sợi huyết. Năm

1998, tác giả Brown NJ và cs đã nghiêncứu và cho thấy thuốcức chế men chuyểnlàm giảm được tỷ lệ bệnh lý tim mạch do thuyên tắc thông qua cơ chế giảm nồng độ PAI -1 vào buổi sáng [3]. Về mặt lý thuyết thì thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng t-PA nhưng những thực nghiệm chứng minh đến nay vẫn còn bàn cải. Điển hình là nghiên cứu HEART cho thấy những bệnhnhân tăng huyết áp được điều trị với ramipril, sau 14 ngày mức độ PAI -1 giảm 44%, hoạt độ của PAI – 1 giảm 22%,tuy vậy mức độ t-PA thay đổi không khác nhau giữa hai nhóm có và không có điều trị ức chế men chuyển [26]. Năm 2003, tác giả Paterna S. Và cs đã nghiên cứu tác dụngcủa losartan và delapril trên hệ tiêu sợi huyết ở những bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ và trungbình. Trong nghiêncứu này cho thấy losartan khôngảnh hưởng lên các thông số của hệ tiêusợi huyết, trong khi đó delaprillàm giảm được PAI -1 và tăng t-PA một cách có ý nghĩa [17]. Đến năm 2010, tác giả Tetsuya Matsumoto và cs đã nghiên cứu trên 73 bệnh nhân có chụp mạch vành bình thường, tác giả chia thành hai nhóm, một nhóm điều trịbằng imidapril (5mg/ngày) trong 4 tuần, 1 nhóm khôngđiều trị với imidapril.Tác giả so sánh nồng độ t-PA tại xoangvành hoặc tại động mạch chủ. Tác giả có kết luận rằng thuốc imidaprillàm tăng giải phóngđược t-PA ở phụ nữ, trong khi đó ở nam giới không thấy khác nhau có ý nghĩa [24]. Năm

2011, nghiên cứu FISC ra đời. Nghiên cứu này đánh giá tác dụng của imidapril và candesartan trên 61 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ và trung bình có cân nặng bình thường, kết quả nghiên cứu này cho thấy cả hai thuốc imidapril và candesartan có tác dụng hạ huyết tương tự nhaunhưng chỉ có imidapril làm cải thiện cân bằng tiêu sợi huyết. Cơ chế này có thể thông qua những tác dụng qua trung gian bradykinin trên độ nhạy cảm insulin và chức năng nội mạc [20].

2. NHỮNG TÁC DỤNG CỦA ACEIS LÊN NHỒI MÁU CƠ TIM VÀ TỬ VONG DO NGUYÊN NHÂN TIM MẠCH ĐỘC LẬP VỚI HUYẾT ÁP [13]

Một số thử nghiệm THA so sánh liệu pháp ACEIs với liệu pháp không ACEIs, ACEIs đã giúp giảm cả hai tỷ lệ NMCT tử vong và không tử vong, ngay cả khi mức hạ huyết áp tương tự ở cả hai nhóm. Mặc dù có vẻ rằng ACEIs có thể có một lợi ích mà độc lập với hạ huyết áp, rất khó để loại bỏ huyết áp như là một biến trừ khi mức huyết áp ít hơn 115/75mm Hg, bởi vì ngay cả huyết áp tâm thu từ 120 đến 139 mm Hg và một áp tâm trương từ 80 đến 89mm Hg cũng làm tăng nguy cơ tim mạch.

Thách thức là làm thế nào để định lượng tốt nhất những ảnh hưởng của những thay đổi, thậm chí thay đổi nhỏ của huyết áp lên các biến cố mạch máu. Điều này cũng được minh họa bằng một phân tích "bộ ba" thử nghiệm so sánh ACEIs với giả dược trên bệnh lý mạch máu [27]. Thử nghiệm HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), thửnghiệm EUROPA (EUropean trial of Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) và thử nghiệm PEACE (revention of Events with ACE inhibition study). Huyết áp trung bình ban đầu trongcác thử nghiệm này được gọi là bình thường (133/79 - 139/78 mmHg) và chỉ giảm trung bình là 3/1.5 - 5/3mm Hg, nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch đã giảm 17,4%(643 trường hợp tử vong với ACEIs và 778 với giả dược, P <0,01).

Có hai phân tích gộp đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ cho những tác dụng độc lập với tác dụng hạ áp của ACEIs. Cả phân tích gộp đều là phân tích hồi quy gộp, một phần mở rộng để phântích tìm cách kiểm tramối quan hệ giữa kếtquả và biến có thể liên quan. Bằng cách này, có thểtìm ra các yếu tố có thể chung nhau giữa các nghiên cứu không đồng nhất. Lúc đầu, phân tích trên179.122 bệnh nhân trong các thử nghiệm so sánh điều trị ACEIs hoặc thuốc chẹn kênh canxi vớimẫu so sánh trong đó có giả dược và phương pháp điều trị bằng thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn β. Kết quả cho thấy, khi giảm 10mm Hg đối với huyết áp tâm thuthì giảm được 15% nguy cơ tương đối (RR) của NMCT và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Mặc dù vậy, ACEIs có giảm thêm được 12% nguy cơ tương đối với mức huyết áp hạ tương tự. Những kết quả này gần giống như một phân tích hồi quy gộp thứ hai trên 137.356bệnh nhân có nguy cơ cao từ BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration), trong đó bệnh nhân dùng ACEIs giảm thêm được 9% nguy cơ tương đối đối với NMCT và tử vong do tim mạch.

3. TÁC DỤNG BẢO VỆ MẠCH VÀNH TRONG CÁC THỬ NGHIỆM HUYẾT ÁP CỦA

ỨC CHẾ THỤ THỂ: VẪN CÒN THIẾU BẰNG CHỨNG

Trong thử nghiệm LIFE (LosartanIntervention For Endpoint reductionin hypertension) (n = 9193) so sánh tác dụng của losartan và atenolol trên tất cả bệnh lý tim mạch trong đó có nhồi máu cơ tim. Sau 4 năm theo dõi, tỷ lệ nhồi máu cơ tim của nhóm dùng losartan (198/4605) cao hơn nhóm dùngatenolol (188/4588) tuy không có ý nghĩa thống kê mặc dù losartan giảm được  mức  huyết  áp  trung  bình  thấp  hơn  atenolol  1,7mmHg  và  giảm  được  tỷ  lệ  đột  quỵ [6,]. Trong nghiên cứu SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in Elderly)(n = 4937), candesartan có  liên quan tới tăng 10% tuy không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ NMCT tử vong và không tử vong (trong đó tăng 14% đối với NMCT không gây tử vong) mặc dù huyết áp trung

bình hạ thấp hơn nhóm chứng là 3.2/1.6-mm Hg [12,]. Trong thử nghiệm VALUE (n = 15.245),nhóm điều trị với valsartan(160mg/ngày) đã liên quan một sự gia tăng có ý nghĩa thống kê (19%; P = 0,02) tỷ lệ NMCT (gây tử vong và không tử vong) so với nhóm dung amlodipine (10mg/ngày). Điều quan trọng hơn là thử nghiệm này trên đối tượng tăng huyết áp có nguy cơ cao, 80% bệnh nhân có bệnh mạch máu có triệu chứng. Một phân tích post hoc gợi ý rằng tỷ lệNMCT là một sự phản ánhcủa sự khác biệt về huyết áp (1.8/1.5 mmHg) theo hướng có lợi của amlodipine,mặc dù các phân tích này đã được chỉ trích [22]. Trong thử nghiệm VALUE, tỷ lệ OR tiên đoán cho NMCT là 0,98 cho một thay đổi huyết áp tâm thu là 2,2mm Hg so với quan sát là 1.19 (P = 0,03), từ đó một chuyên gia kết luận rằng: "Với nhồi máu cơ tim, valsartan đem lại kết quả kém hơn, hoặc ngượclại, những người điều trị với amlodipine có kết quả tốt hơn so với dự đoán từ sự chênh áp tâm thu đạt được [22]. Cũng có ý kiến cho rằng phương pháp so sánh trong một vài thử nghiệm trên  có  thể  đã  làm  giảm  tỷ  lệ  mắc  NMCT,  hơn  là  thuốc  ức  chế  thụ  thể  làm  tăng  tỷ  lệ này. Atenolol, như đã bàn luận có vẽ không làm giảm được tỷ lệ NMCT mặc dù gây giảm được huyếtáp. Amlodipin đã cải thiện được triệu chứng đau thắt ngực và giảm tỷ lệ nhập viện và tái thông mạch vành ở bệnh nhân bệnh động mạch vành, nhưng nó không giảm NMCT hoặc tửvong so với giả dược mặc dù hạ được huyết áp khỏang 4.8/2.5 mmHg, mặc dù thử nghiệm đó không chú trọng  về  dự  hậu  này. Thiếu  tương  đối  tính  bảo  vệ  mạch  máu  đã  được  ghi  nhận  với  các dihydropyridin khác [19]. Như vậy, valsartan trong thử nghiệm VALUE liên quan đến gia tăng tỷ lệ NMCT mà không thể được giải thích là do sự khác nhau về huyết áp giữa valsartan và amlodipin hay do tác dụng bảo vệ mạch máu của các thuốc này.

4. CÁC THỬ NGHIỆM SO SÁNH TRỰC TIẾP TÁC DỤNG CỦA THUỐC ƯCMC VÀ THUỐC ƯCTT TRÊN MẠCH VÀNH

Năm 2002, nghiên cứu OPTIMAAL ra đời. Đây là một nghiên cứu so sánh tác dụng của losartan và captopril trên những bệnh nhân có nguy cơ cao sau nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu đượcthực hiện trên 5.477 bệnh nhân (≥50 tuổi) trên 39 trung tâm ở 7 quốc gia Châu Âu. Những bệnh nhân này được dùng ngẫu nhiên hoặc là losartan (50 mg, 1 lần/ngày) hoặc captopril (50mg,

3 lần/ngày). Sau thời gian theo dõi là 2,7 năm. Kết quả của nghiên cứu này cho thấy không khác nhau có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân ở 2 nhóm nghiên cứu. Tuy vậy, thuốc losartan có tỷ lệ dụng nạp thuốc cao hơn [7]. Sang năm 2003, có nghiên cứu VALIANT, so sánh tác dụng của thuốc ức chế men chuyển (captopril) và thuốc ức chế thụ thể(losartan). Nghiên cứu đượcthực hiện trên 14.703 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim 0,5 đến 10 ngày. Số bệnh nhân này chia thành 3 nhóm là nhóm dùngvalsartan (n=4909), nhóm dùng valsartan + captopril (n=4885) và nhóm dùng captopril (n=4909).Tiêu chí đánh giá là tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân. Sau thời gian theo dõi 24,7 tháng, nhóm tác giả này nhận thấy hai thuốc này có hiệu quả tương tự trong việc giảm những biến cố tim mạch ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao sau nhồi máu cơ tim [14]. Đến năm 2007,một nghiên cứu gộp gồm 26 nghiên cứu lớn (gồm 17 nghiên cứu về thuốc ƯCMC và 9 nghiên cứu về thuốc ƯCTT) so sánh giữa thuốc ƯCMC và/hoặcthuốc ức chế thụ thể với giả dược hoặc thuốc khác. Có tất cả gồm 146.838bệnh nhân đưa vào nghiêncứu. Có

22.666 biến cố tim mạch chính (đột quỵ, bệnh mạch vành và suy tim) xảy ra trong suốt thời gian

theo dõi. Trong phân tích này cho thấy giảm được biến cố tim mạch ở cả hai thuốc ƯCMC và thuốcƯCTT (trong nhóm ƯCMCcứ mỗi 5mmHg huyết áp trung bình giảm thì giảm được 16% nguy cơ tương đối bệnh mạch vành chính trong khi con số này của nhóm dùng thuốc ƯCTT là

16% tuy nhiên khỏang tin cậy của nhóm dùngthuốc ƯCTT rộng hơn và số lượng bệnh nhân ít hơn). Khi xét đến những tác dụng độc lập với huyết áp thì thuốc ƯCMC giảm được nguy cơ mạch vành chính (major coronary heart disease) độc lập với huyết áp (với mức giảm huyếtáp trung bình là 0 mmHg thì nguy cơ tương đối bệnh mạch vành chính giảm xấp xỉ 9% (95% CI: 3-14%). Trong khi đó thuốc ƯCTT khi xét những tác dụng độc lập với huyết áp, nó làm tăng nguy cơ bệnhmạch vành lên [OR = -8% ; 95% CI: -9% - +17%] và sự khác nhau giữa 2 thuốc này có ý nghĩathống kê (p=0,002). Tuy vậy, trên đột quỵ và trên suy tim không có khác nhau có ý nghĩa giữa hai nghiên cứu này [2]. Vào năm 2008,một nghiên cứu khác ra đời đó là nghiên cứu ONTARGET. Nghiên cứu thực hiện trên 25.620 bệnh nhân có nguy cơ cao biến cố mạch máu nhằm so sánh tác dụng của telmisartan và ramipril. Sau thời gian theo dõi trung bình là 56 tháng cho thấy telmisartan có tác dụng tương tự ramipril trên bệnh mạch máu [25]. Một kết quả tương tự cũng có ở một nghiên cứu gộp năm 2011, đăng trên tập san BMJ. Trong nghiên cứu gộp này phân tích tổng cộng là 37 thử nghiệm ngẫu nhiên, gồm 147.020 bệnh nhân, (ALPINE, 2003; CASE-J, 2008; CHARM-added, 2003; CHARM-alternative, 2003; CHARM-preserved, 2003; DETAIL, 2004; DIRECT-Prevent 1, 2008; DIRECT-Protect 1, 2008; DIRECT-Protect 2, 2008; E-COST, 2005; E-COST-R, 2005; ELITE, 1997; ELITE II, 2000; GISSI-AF, 2009; HIJ- CREATE, 2009; IDNT (CCB), 2003; IDNT (placebo), 2003; I-Preserve, 2008; IRMA 2, 2001; JIKEI, 2007; Kondo et al, 2003;KYOTO, 2009; LIFE, 2002; MOSES, 2005; NAVIGATOR,

2010; ONTARGET, 2008; OPTIMAAL, 2002; PRoFESS, 2008; RASS (ACEi), 2009; RASS (placebo), 2009; RENAAL,2001; ROAD, 2007; SCOPE, 2003; Suzuki, 2008; Takahashi et al,

2006; TRANSCEND, 2008; VAL-Heft, 2001; VALIANT, 2003; VALUE, 2004). Sau khi phân tích, nhóm tác giả này bác bỏ giả thuyết rằng thuốc ƯCTT làm gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim so với thuốc ƯCMC. Ngược lại, thuốc ƯCTT làm giảm được tỷ lệ đột quỵ, suy tim và đái tháo đường mới khởi phát [21]. Năm 2012, một nghiên cứu gộp của 20 thử nghiệm về tử suất và bệnh suấtbệnh lý tim mạch đăng trên tập san tim mạch châu Âu, trên số lượng bệnh nhân là 158.998. Trong đó có 71.401 bệnh nhân dung thuốc ức chế hệ RAA và 87.597 bệnh nhân nhóm chứng. Kết quả cho thấy, ức chế hệ RAA liên quan với giảm 5% tử vong do tất cả các nguyên nhân (HR: 0,95,

95% CI: 0,91-1,00, P = 0,032) và giảm được 7% tỷ lệ tử vong do tim mạch (HR: 0,93, 95% CI: 0,88-0,99, P = 0,018). Hiệu quả điều trị được thấy hoàn toàn từ từ nhóm điềutrị với thuốc ƯCMC mà nó có liên quan với giảm 10% tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (HR: 0,90, 95% CI: 0,84-0.97, P =0,004), trong khi đó thuốc ƯCTT không giảm được tỷ lệ tử vong (HR: 0,99, 95% CI: 0.94-1.04, P = 0,683). Sự khác biệt trong hiệu quả điều trị giữa các chất ức chế ACE và ARB trên tử vong do mọi nguyênnhân có ý nghĩa thống kê (P= 0,036).Trong khuyến cáo của Hội Tim mạch châu Âu năm 2013 về bệnh mạch vành cũng khẳng định rằng, thuốc ƯCMC được dùng điều trị ở những bệnh nhân có bệnh mạch vành ổn định, đặc biệt có tăng huyết áp kèm theo, LVEF≤40%, đái tháo đườnghoặc bệnh thận mạn tính trừ khi có chốngchỉ định. Thuốc ƯCTT là liệu pháp

thay thế cho thuốc ƯCMC khi có chỉ định nhưng không dung nạp, tuy nhiên chưa có những nghiêncứu lâm sàng chứng tỏ lợi ích của có thuốc ƯCTT trên mạch vành ổn định [10]. Trong khuyến cáo của Hội Tim mạch Mỹ năm 2013 về nhồi máu cơ tim ST chênh lên, thuốc ƯCMC được đầu tiên, thuốc ƯCTT được dùng khi thuốc ƯCMC không dung nạp [16].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Adrian   J.B.   Brady, Perindopril   versus   Angiotensin   II   Receptor   Blockade   in

Hypertension and Coronary Artery Disease,Clin Drug Invest. 2007;27(3):149-161.

2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2007), Blood pressure- dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system, Journal of Hypertension,25:951–958.

3. Brown  NJ,  Agirbasli  MA,  Williams  GH,  Litchfield  WR,  Vaughan  DE.  Effect  of activation  and  inhibition  of  the  renin-angiotensin  system  on  plasma  PAI-1.  Hypertension

1998;32:965–971.

4. Brown  NJ,  et  al  (2007),  Modulation  of  angiotensin  II  and  norepinephrine  induced  –

plasminogen activator inhibitor expression by AT1 receptor deficiency, Kidney lnt. 27 (1), 72 – 81.

5. Brown NJ, Nadeau JH, Vaughan DE. Selective stimulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in vivo by infusion of bradykinin. Thromb Haemost 1997;77:522–525.

6. Dahlof B, Devereux RB, et al, Cardiovascular morbidity andmortality in the Losartan Intervention For Endpointreduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.Lancet. 2002;359:995–1003.

7. Dickstein K, Kjekshus J. OPTIMAAL SteeringCommittee of the OPTIMAAL Study Group: effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial – Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360: 752–60.

8. Douglas  E.  Vaughan,  Angiotensin,  Fibrinolysis,  and  Vascular  Homeostasis,  Am  J Cardiol 2001;87(suppl):18C–24C.

9. Douglas E. Vaughan, et al, Angiotensin 11 Regulates the Expression of Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Cultured Endothelial Cells A Potential Link between the Renin- Angiotensin Systemand Thrombosis, J. Clin. Invest. 1995. 95:995-1001.

10. European Society of Cardiology, 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease, pp. 2981.

11. Gomma AH, et al (2003), Efficacyof perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo- controlled, multicentre trial (the EUROPA study), Lancet;362:782–88.

12. LithellH, Hansson L, et al, The Study on Cognitionand Prognosis in the Elderly

(SCOPE):  principal  results  of  a  randomized  double-blind  intervention  trial.  J  Hypertens.

2003;21:875– 886.

13. Martin H. Strauss, Alistair S. Hall (2006), Angiotensin Receptor Blockers May Increase

Risk of Myocardial Infarction: Unraveling the ARB-MI Paradox,Circulation, 114:838-854.

14. McMurray J, Solomon S, Pieper K, et al. The effect of valsartan, captopril, or both on atherosclerotic events after acute myocardial infarction: an analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). J Am Coll Cardiol 2006; 47: 726-33.

15. Michel Burnier (2001), Angiotensin II Type 1 ReceptorBlockers, Circulation, 103:904-912.

16. O’Gara et al (2013),ACCF/AHA Guideline, Guidelinefor the Management of ST- Elevation Myocardial Infarction, e390.

17. Paterna S., et al (2003), effects of losartanand delapril on the fibrinolytic system in patients with mild to moderate hypertension, Clin Drugs Investig, 23 (11), 717 – 24.

18. Paul M. Ridker, et al, Stimulation of Plasminogen Activator InhibitorIn Vivo by Infusion of Angiotensin II - Evidence of a Potential Interaction Between the Renin-Angiotensin System and Fibrinolytic Function, Circulation 1993;87:1969-1973.

19. Poole-Wilson   PA,   et   al,   Effect   of   long-acting   nifedipine   on   mortality   and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004;364: 849 – 857.

20. RobertoFogari, et al, Fibrinolysis and insulin sensitivity in imidapril and candesartan

(FISIC study) recipients with hypertension, Hypertension Research (2011) 34, 509–515

21.Sripal Bangalore, et al (2011),Angiotensin receptor blockersand risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analysesof 147 020 patients from randomised trials, BMJ;342:d2234.

22. Staessen   JA,   Thijs   L,   Birkenhager   WH.   VALUE:   analysis   of   results.Lancet.

2004;364:931.

23. Steven G. Terra, Angiotensin Receptor Blockers, Circulation.2003;107:e215-e216.

24. Tetsuya Matsumoto, et al (2010), Angiotensin-Converting Enzyme InhibitionAugments

Coronary Release of Tissue Plasminogen Activator in Women But Not in Men, Hypertension,

56:364-368.

25. The ONTARGET Investigators (2008),Telmisartan, Ramipril, or Both in Patientsat

High Risk for Vascular Events, N Engl J Med, 358:1547-59.

26. Vaughan DE, Rouleau J-L, Ridker PM, Arnold JMO, Menapace FJ, Pfeffer MA, on behalf of the HEART Study Investigators. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation 1997;96:442–447.

27. Yusuf S, Pogue J. ACE inhibition in stable coronary artery disease.N Engl J Med.

2005;352:937–939.